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À sa création le 16 décembre 1811, la Route impériale 126 est une route impériale française de IIIe classe qui est définie comme la route de Nîmes à Moulins. Elle rencontre à Saint-Gérand la route n° 8, de Paris à Rome. La partie depuis Langogne jusqu'au Puy appartient à la route de Lyon à Toulouse, n° 106, et ensuite une partie à la sortie du Puy appartient à la route de Viviers à Clermont, n° 122.
Entre Nîmes et Le Puy, elle reprend le tracé d'un très ancien chemin, la Voie Régordane, dont l'existence remontait au moins au VIIIe siècle. Jusqu'au rattachement du Vivarais au Royaume de France en 1308, ce chemin constituait un des principaux débouchés pour le commerce du Royaume vers l'important port de Saint-Gilles, sur la Méditerranée. C'était aussi un des chemins empruntés par les pèlerins du Puy partant pour la Terre Sainte.
Le 7 juillet 1816, une partie de son tracé près de Cusset est reprise par la nouvelle annexe de la route n° 8 créée pour desservir la ville d’eaux de Vichy depuis Lapalisse.
Lors de la renumérotation de 1824, elle est devenue la Route royale 106. À cette date, elle était considérée ouverte sur toute sa longueur, à l'exception de quatre sections dans le Puy-de-Dôme, d'une longueur totale de 38 km.